Siteme sinirbilimin temelkonularını özetlemek için, Feynman’ın “If you want to master something, teach it.” (Bir şeyde ustalaşmak istersen, onu öğret.) sözünden de ilham alarak zor bir yola çıkıyorum. Bu seride yazacağım yazılar teknik dille, konuya az çok hakim olan arkadaşlar hedeflenerek yazılacak. Konuların çoğu Dale Purves – Neuroscience 6th Edition’dan çeviri ve özet şeklinde olacaktır. Umarım kendi kazandığım perspektifi okuyuculara da aktarabilirim.
Bu yazı serisine girişirken kafamı kurcalayan en zor soru, okuyucu kitlesi göz önüne alınarak, sınırların ne olması gerektiği; hangi konudan başlanıp, ne kadar detay eklenmesi gerektiği oldu. Ben de tabiri caizse sıfırdan, hücrelerden başlamaya karar verdim.
Sinirbilim (Nörofelsefe, nöropazarlama gibi yüzlerce alt alanı ortaya çıktığı için yazının bu noktasındasonra Nörobilim olarak bahsedilecektir.) insanların veya diğer hayvanların sinir sistemlerinin nasıl çalıştığı, davranışlarını nasıl geliştirdiği veya bunları nasıl uyguladığı gibi bir çok soruya cevap vermeye çalışan bilim dalıdır.
Bu soruları cevaplarken genetik ve genomik, psikofizyoloji, moleküler hücre biyolojisi, anatomi, fizyoloji, fonksiyonel beyin incelemeleri gibi bir çok daldan yardım alınır. İşin zor tarafıysa bu bir çok daldan gelen bilgileri tek bir bütünsel bilgi sistemi içinde birleştirmekte yatar.
Nöral sistemler üç temel ihtiyaca cevap vermek için fonksiyonlara göre ayrılmış üç temel kısımda incelenir:
- Sensöryal (Duyusal) Sistemler: Organizmaya çevresi hakkında bilgileri ileten sistem.
- Motor Sistemler: Organizmanın çevresel duyulara verdiği/vereceği cevapları gerçekleştiren sistem.
- Asosyonal (Associational) Sistemler: Algı, dikkat, duygu, hafıza, dil ve düşünce gibi beynin daha üst seviye ihtiyaçlarına cevap verirler.
Tarih içinde bu sistemleri açıklayabilmek için bir çok teori ortaya atılmıştır. MÖ 335 yılında Aristotales beynin kanı soğutmak için radyatör görevi gördüğünü söylemiş olsa da, bu düşüncenin daha öncesinde MÖ 387 yılında Plato mental işlemlerden beynin sorumluğu olduğunu savunmuştur.

1649 yılında ünlü “Kavanozdaki Beyin” düşünsel deneyinin sahibi düalist René Descartes; beynin, ruhun girdilerini değerlendiren üstel bir işleyici olduğu görüşünü savunmuştur. Hatta ileride tartışacağımız, yıllar içinde önemli görevler yüklenmiş epifiz bezini bu sistemin anteni olarak görmüştür.
Teoriler
19. yy’da hücrenin en küçük canlı birimi olduğu ve tüm canlıların hücrelerden oluştuğu fikri ortaya çıkmış 20. yy’a gelindiğinde ise Sinir Dokusunun sinir sisteminin ana üniteleri olduğunu kabul etmiştir.
Bu geç kabulün sebebi sinir hücrelerinin sahip olduğu kendine münhasır yapısal özelliklerdir. Sıradışı şekillere sahip dallı budaklı yapılardan oluşan sinir hücrelerinin, komşu hücrelerle sımsıkı bağ kurmuş olmasından dolayı onları ayırt edebilmek/anlayabilmek ilk modern nörobilimciler için çözülmesi güç bir problem olmuştur.
Bu ayırt etme sürecinde bir çok teori iddiaya atılmış olsa da bu teorilerden ikisi ilk bakışta göze çarpmaktadır.
İki teoriden ilki İtalyan patolog Camillio Golgi‘nin (Golgi aparatının kaşifi) öncülüğünde ortaya çıkmıştır. Teorisinin adı, nöronların (Sinir sistemi ana fonksiyonel hücreleri) birbirleriyle protoplazmik bağlantılara sahip olduğunu ifade ederek bu bağlantılar aracılığıyla hücresel iletişimi açıklamaya çalışan “Retiküler Teori”dir.
Bu teori zamanında ilgi toplasa da zamanla yerini “Nöron Doktrini”ne bırakmıştır. Bu doktrinin öncüleri İspanyol nöroanatomist Santiago Ramón y Cajal ve İngiliz fizyolojist Charles Sherrington‘dur.
Boyama
Golgi’nin keşfettiği ve kendi adını taşıyan teknik, gümüş tuzu ile nöronların boyanarak ışık mikroskobu altında incelenmesi, hücrelerin devamlı bir yapı sergilemek yerine birbirinden tamamen ayrıldığını ve çok özel bağlantılarla birbiriyle haberleştiğini göstererek “Nöron Doktrinine” sağlam bir kanıt oluşturmuştur. Bu özel bağlantılar refleksler üzerine çalışan Sherrington tarafından “sinaps” olarak adlandırılmıştır.
Nöron Doktrini’nin bu ve daha bir çok ezici kanıtına rağmen 1906 Nobel Tıp ödülü Cajal ve Golgi arasında paylaşılmıştır.

Sherrington’un çalışmaları elektriksel sinyallerin sinaptik boşluklar üzerinden iletildiğini göstererek Nöron Doktrini’ne destek olmuştur. Ne var ki sinaptik boşluğun doğası 1950’lerde elektron mikroskobunun icadına kadar anlaşılamamıştır.
Elektron mikroskobu ile elde edilen yüksek çözünürlüklü görüntüler, sinir hücrelerinin fonksiyonel olarak birbirinden bağımsız olduğunu şüpheye yer bırakmayacak şekilde kanıtlamıştır.

Golgi’nin daha önce bahsettiği, zamanla takipçi kaybetmiş, yapısal devamlılık (Protoplazma) teorisi; elektron mikroskop görüntülerinin devreye girmesiyle beraber bazı spesifik hücreler için doğru olduğu gözlenmiştir. Bu devamlılık, veya gap junctionlar, bağırsak ve epitelde bulunan devamlılık gösteren yapılardakine son derece benzemektedir.
Daha ilerde detaylı bahsedilecek olsa da kısaca gap junctionlar, birbiriyle sımsıkı yapışık hücreler arasında sitoplazmik ve elektriksel devamlılığa izin veren kanallara verilen isimdir.

Cajal ve Golgi’nin histolojik çalışmaları, sinir sistem hücrelerinin iki temel kategoriye ayrılacağı hakkında fikir birliği oluşturmuştur.
-Sinir Hücreleri (Nöronlar)
-Destekleyici Glial Hücreler (nöroglia veya kısaca glia)
Nöronlar
Nöronlar uzun mesafe sinir iletimi ve sinaps aracılı iletişimlerine göre farklılık gösterse de temelde bazı ortak morfolojik yapılar göstermektedir. Bu yapılar Akson, Dendrit ve Soma (Hücre Gövdesi) olarak 3 sınıfta incelenir.

Bir çok nöronun uzun mesafelere bilgi taşıyan yalnızca tek bir aksonu vardır. Aksonlar dallanmalar gösterse de bu dallanmalar dendritik dallanmalar kadar çok değildir.
Dendritler ise aksonlardan gelen sinaptik mesajların birincil hedefi konumundadır.
Dendritlerin dallanma ve boyutlarına göre farklılaşmaları inanılmaz sayıdadır. Bazı nöronları dendritleri yokken bazıları dallı budaklı bir ağaçtan hallicek dendritlere sahiptir. Dendritlere giren mesajların kapasitesi dendritik dallarının kompleksliğine bağlıdır.
Tek bir nöronun aldığı mesaj sayısı hücrenin konverjans derecesini, bir nöron tarafından gönderilen “hedef hücre sayısı” ise diverjansı yansıtır.
Sinapsları oluşturan, dendritlerde (veya az sayıda akson için nöron gövdesinde) sonlanan aksonlar, sekratuvar aparat denen ve epitel hücrelerde de bulunan özel bir yapı meydana getirir. Sinapslarda, presinaptik ve postsinaptik olarak kullanılan terminolojik yapı vardır. Presinaptik yapı, terminal aksonun oluşturduğu sinapsa mesaj taşıyan yapıyken, postsinaptik yapı terminal aksonun mesaj aktarmayı hedeflediği yapıdır.
Presinaptik ve postsinaptik yapılar devamlılık göstermek yerine aralarında sinaptik boşluklar bulundurur. Elektriksel haberleşmenin devamlılığı presinaptik aksondan salınan bazı kimyasal moleküllerin postsinaptik dendrite ulaşmasıyla devam eder. Bu devamlılığı sağlayan moleküller Nörotransmitter (NTM) olarak adlandırılır.
Uzun mesafelere haber taşıyan “Projeksiyon Nöronlar” ının uzun aksonların aksine beyindeki bir çok nörondaki akson uzunluğu bir kaç mm’yi geçmez. Bu görece kısa aksonlar, yerel devre nöron ağının veya internöron ağı denen sinir sistemine dağılmış nöronların uzantılarıdır.
Örneğin insanın siyatik sinirinin içindeki aksonlar bir metre kadar uzunken, spinal korddaki (omur ilik) internöronların aksonu bir kaç mm kadardır.
Aksonların en önemli görevinin haber taşımaktır. Bu haber taşıma işlemi: “Aksiyon potansiyeli” denilen, aksonların uzun mesafeler boyunca ürettiği geri beslemeli (tekrar tekrar üretilen) elektrik dalgaları tarafından sağlanır. Aksiyon potansiyelleri lisede de öğrendiğimiz üzere “ya hep ya hiç” prensibiyle çalışan hücre membranı (zarı) üzerinde uzun mesafeler boyu gerçekleşebilen, temel bilgi aktarma sistemidir.
Glial Hücreler
Nöronları destekleyen çeşitli hücre gruplarına verilen isimleridir. Destekleyici rollerinin aksine, elektriksel iletime katılmazlar. (Güncel araştırmalar “Üçlü Sinaptik İletim”in var olabileceğini göstermiştir. Bu konu daha sonraki yazı serilerinde tartışılacaktır.)
Glia kelimesi Grekçe’de yapıştırıcı anlamına gelen “glue”dan türetilmiştir. 19. yy’lda bu hücrelerin beyni bir arada tutmaya yaradığına inanıldığı için glia terimi bu hücreler için uygun görülmüş olmalıdır.
Olgun beyindeki glial hücreler 3 tipe ayrılmaktadır:
- Astrositler: İsmini yıldız benzeri (astral) görünümünden alır. Yalnızca merkezi sinir sisteminde (omurilik ve beyin) yer alan bu grubun ana görevi nöronlar için uygun kimyasal yapıyı oluşturmaktır. Bunu sağlayabilmek adına “Kan-Beyin Bariyerini” oluşturur. Bu bariyer beynin koruyan çok önemli bir yapıdır. Ayrıca son araştırmalar astrositlerin salgıladığı bazı kimyasalların yeni sinapslar oluşturabildiğini göstermiştir.
- Oligodentrositler: Bu hücre grubuda merkezi sinir sistemine (beyin ve omuriliği oluşturan sinir sistemine) özeldir. Ana görevi aksonların etrafını paketleyen, atlamalı aksiyon potansiyel iletimiyle mesaj taşınmasına olanak sağlayan“miyelin kılıf”ı oluşturur. Periferik sinir sisteminde (beyin ve omurilik dışında kalan sinir sisteminde) karşılığıysa “Schwann Hücreleri” dir.
- Mikroglial Hücreler: Hemopoetik precursor hücrelerinden gelişen bu hücre grubunun ana görevini bir nevi çöpçülük ve askerliktir. Hücre turn-overına (yaşam döngüsüne) katılır ve yaralanmalar sonunda geriya kalan debriyi temizler. Diğer makrofajlar gibi sitokin salgılar, lokal inflamasyonu düzenler ve savunmada görev alır. Bazı nörobiyologlar bu hücreleri makrofaj olarak da değerlendirmektedir. Ayrıca bir çok Multiple Skleroz, Alzheimer gibi hastalıkların patofizyolojisinde görevleri olduğu düşünülmektedir. Beyin hasarından sonra hasarlı bölgede mikroglialarda artış gözlenir. Bazıları beyindeki mikroglia residülerinden kaynaklanan bu artışa makrofajların hasarlı kan-beyin bariyerinden bölgeye transferi de sebep olmaktadır.

Bu hücre gruplarına ek olarak glial-stem cell’ler (kök hücreler) de yetişkin beyninde gözlenmiştir. Bu hücreler çeşitli glial prekürsörler (öncü hücreler) veya farklılaşmış glialar üretebildiği gibi bazı şartlarda nöronlara bile dönüşebilirler. Glial stem celller iki kategoriye ayrılılar: Subventricular Zone (SVZ) da bulunan astrositler ve beyaz cevher (aksondan zengin beyin dokusu) boyunca dağılmış oligodentrositler (polydentrositler olarak da adlandırılır).
SVZ astrositleri in vivo ve in vitro ortamlarda, nöron ve matur astrositler ile oligodentrositler geliştirebilir. Kısacası stem-celllerin tüm anahtar özelliklerini taşımaktadırlar.
Oligodentrosit stem cellleri ise çok daha kısıtlı yapıdadırlar. Matür oligodentrosit ve bir kaç astrosit tipi geliştirebilirler.
Nöral Devreler
Nöronlar tek başına asla işlevsel değillerdir. İşlevlerini nöral devreler adı altında bir araya gelerek sağlarlar. Bu devreler uzmanlaşmış oldukları bilgi türlerini aktarır ve işler. Nöral devrelerdeki sinaptik bağlantılar aksonlar, dendritler ve glialardan oluşur. Bu oluşuma nöropil (Yunancada “pilos”, hissetmek anlamına gelir) denir. Nöropil iki soma (hücre gövdesi) arasındaki yapıdır.
Periferden merkeze bilgi taşıyan nöronlar “afferent nöron”, merkezden perifere bilgi taşıyan nöronlar “efferent nöron” olarak adlandırılırlar. İnternöronlar ise bu iki nöron tipi arasında bilgiyi işleyen, kısa aksonlu nöronlardır.
Basit bir örnekle anlayabilmek için miyotaktik (diz eklemi) reflekse bakabiliriz. Diz ekleminde bulunan sensör sistemin (afferent nöronlar) çekirdeği (soması) dorsal root gangliyonunda (DRG) bulunur. Bu nöron unipolardır. Bilgi periferden dorsal root gangliyonu aracılığıyla spinal korda aktarılır. Spinal korda ulaşan DRG’ye ait aksonlar, birisi internöronla diğeri motor nöronla olmak üzere iki sinaps yapar. Postsinaptik motor nöron uyarıldıktan sonra extensör kası uyarmak üzere aksiyon potansiyeli başlatır. İnternöron ise kendisine gelen uyarıyı değerlendirir ve fleksör kasa giden motor nörondaki spontan ateşlemeleri durdurur.


Bu aktarım sistemlerinin daha detaylı resmi elektrofizyolojik kayıt yapılarak elde edilebilir. Elektrofizyolojik kayıt iki türlü yapılır: Intraselüler (hücre içinden) kayıt ve Ekstracselüler (hücre dışından) kayıt.
İntraselüler kayıtta elektrot hücre içine yerleştirilirken, ekstraselüler kayıtta hücrenin etrafına yerleştirilir. Dolayısıyla İntraselüler kayıt bize hücresel bazda daha yakından bir kayıt imkanı sunarken Ekstraselüler kayıt yaygın bir bölgenin ortalama elektriksel aktivitesini gösterir.
Miyotaktik devre için iki kayıt tekniği de kullanılabilir:


Elektrofizyolojik süreçlere ileriki bölümlerde devam etmek üzere ara verip bu yazıdaki yeni konumuza geçelim.
Nöral Devreleri Çalışmak İçin Diğer Yöntemler
Son zamanlarda geliştirilmiş bazı teknolojiler tüm nöron popülasyonlarındaki aktiviteleri tek seferde incelemeye olanak sağladı. “Kalsiyum Görüntüleme” adıyla bilinen yaklaşım hücre içi kalsiyumundaki anlık değişimleri kaydetmeye dayanır. Bu değişimler diğer yazılarda detaylandıralacağı üzere aksiyon potansiyelleriyle yakından ilgilidir.
Aynı tekniğe benzeyen başka bir yaklaşım ise voltaj sensitif floresan boyaların, nöronal plazma membranına enjekte edilerek; bir çok nöronda aynı anda aktivite değişimlerini saptamaya dayanır. Bu iki yöntemde nöronların canlı parçalarında veya kültürlerinde kullanılabilir.
En ilgi çekici, en etkili ve nöral devrelerin etkisini değiştirmede en etkili yöntem ise moleküler genetiğin imkanlarını kullanan “Optogenetik” yaklaşımıdır. Optogenetik “opsin” adı verilen (hayvanlardaki retinal opsine benzeyen) bakteriyel hücre kanallarının, hedef hücre DNA’sına klonlanması yöntemidir. Bakteriyel opsinler kendi üzerlerine gelen fotonlara yanıt olarak barındırdıkları iyon kapılarını açıp kapatarak, ışık enerjisini kimyasal sinyallere dönüştürürler. Bu ilkeye dayanarak biz de hedef sinir hücrelerinde ışığı kullanarak manipülasyonlar yapabiliriz. Üç bakteriyel opsin çeşidi bulunur: Bacteriorhodopsin, halorhodopsin ve channelrhodopsin.
Bactheriorhodopsin ve halorhodopsinin hücre üzerinde net hiperpolarize (hücre içini daha negatif yaparak hücrenin uyarılmasını zorlaştırır-polarizasyon konsundan bir sonraki yazıda daha detaylı olarak bahsedilmektedir) edici etkisi bulunur. Bacteriorhodopsin H⁺ iyonlarını hücre içinden dışarı aktaran kanalları aktifleştirmek suretiyle hücreyi daha da negatifleştirir. Halorhodopsin ise Cl⁻ kanallarını açarak hücre dışından, içine akış olmasını sağlar. Channelrhodopsinlerin ise bir çok iyon üzerinde, channelrhodopsin çeşidine ve ışık dalga boyuna bağlı olarak farklı etkileri vardır.
Bakteriyel opsin genleri bir kere hücre DNA’sına entegre edildiğinde proteinler ilgili hücrede üretilmeye ve görev yerlerine taşınmaya başlanır (bu entegrasyon için bu yazının kapsamı dışında kalan çeşitli yöntemler kullanılmaktadır). Proteinler görev yerlerinde ışığa maruz kaldığında yukarıda sayılan etkileri, ait olduğu hücrede gerçekleştirirler. Uygulamanın hangi nöral devreye etki ettiğine veya hangi büyüklükte yapıldığına göre aldığımız çıktılar tabiki dedeğişecektir. Örneğin motor sistemine yapılan uygulamayla fareyi felç etmek veya farenin ventromedial hipotalamusuna uygulama yapılarak doyma sistemini körelterek aşırı yemesini sağlamak gibi.



Merkezi – Periferik Sinir Sistemleri
Merkezi sinir sistemi (kısaca MSS) beyin ve spinal kordu kapsar. Periferik sinir sistemi (PSS) ise yukarda değindiğimiz sensör nöronları, gangliyonları(PSS’deki soma toplulukları) ve motor nöronun aksonlarını kapsar. Motor bölüm de kendi içinde ikiye ayrılır. İskelet kaslarına bağlanan istemli hareketten sorumlu somatik motor bölümü ve kalp, düz kas ve glandları inerve eden, visseral mesajlardan sorumlu otonomik motor bölüm.
Otonomoik Motor Bölüm kendi içinde Sempatik ve Parasempatik olarak ikiye ayrılır. Sempatik gangliyonlar, spinal kord çıkışında yer alır ve buradan hedeflerine uzun aksonlar yollar. Parasempatik gangliyonlar ise hedef organlarına yakın bölümlerde bulunur. Bu sebeple postgangliyonik aksonları kısadır.

PNS’de yer alan hücre gövdeleri (somalar) ganglia denen yapılarda birikir. Ganglialar somaların yanında glialarıda içerir. Periferal aksonların birleşimi ise sinirleri oluşturur.
Gri madde beyinde veya spinal kortta kümelenmiş somaları ve nöropilleri temsil ederken, Beyaz madde, gri maddeden çıkan akson traktuslarından (yollarından)(PSS’deki sinirler gibi) ve Commisurlardan meydana gelir. Bu aksonların geneli lipit bazlı miyelin kaplı olduğu için ak maddeye beyaz bir görünüm kazandırır.
Gri madde içinde nöronlar iki şekilde düzenlenir: Nucleus (çoğul nüclei, hücre nükleusu ile karıştırılmamalı) adı verilen yapılar: cerebrum, cerebellum, spinal cord, diencephalona dağılmış şekilde bulunan bölgesel soma kümelenmeleridir. Bunun tersine cortex ise kağıt destesi gibi sıralanmış hücrelerden oluşur. İnsan cortex’i tüm memeliler içinde en gelişmiş cortexdir. Cortexin tüm entelektüel birikimimizden, kişiliğimizden sorumlu olduğu düşülünce ortaya çıkan işlem kapasitesine insanın hayran kalmaması mümkün değil.

İlk giriş yazısını, ağırlıkla terminolojiden bahsederek yaptım. Diğer bölümlerde görüntüleme yöntemlerinden, hücresel elektrik aktarımlarından ve daha bir çok şeyden bahsedeceğim.
Beyin Görüntüleme Tekniklerini Anlattığım 2. Bölüm İçin Tıklayınız.
2 Responses
[…] seriye kaldığım yerden devam ediyorum. İlk bölümü okumayan arkadaşlar buraya tıklayarak ilk bölüme gidebilir. Bu bölümle beraber aslında giriş bölümü tamamlanmış ve daha derinlere girmeye […]
[…] Son olarak biraz kitap hakkında yorum yapıp yazımı bitireceğim. Kitap öncelikle beni farklı bir boyuta taşıdı. Aslında beynimin izin verdiği kadar kendim olabildiğimi fark ettim. Sizin bilinç düzeyinde erişemediğiniz ama beyninizde dönüp duran onlarca bilgiden bahsediyor. Kendinize olan güveninizi kaybedip beyninize olan güveniniz bu kitaptan sonra artabilir. Aslında Incognito kitabından ziyade beyini tanımakla ilgili bir olgu bu. Kitapta yazar gerçekten beyni bize tanıtmakta gayet becerili hele ki yeni başlayanlar ilk defa beyinle ilgili bir şeyler okuyacaklar için. Bilinci ve gerçekten özgür irademiz var mı diye sorgulamaya başladım. Beni yakından tanıyan arkadaşlarım bilirler özgür iradeye çok inanan bir insandım. Ama bu kitap benim öylesine derin inandığım özgür irade tabularımı öyle bir salladı ki hala şaşkınlık içerisindeyim. Bir kitap okudum hayatım tamamen değişti sözlerini normalde pek sevmem ve kullanmam çünkü hiçbir kitap tek başına bir bireyde bence büyük bir değişim yaratamaz. Ama ona farklı bir hayatın kapısını araladığını düşünüyorum. Bu kitabı okursanız sizin de hayatınız da farklı bir hayatın kapısının açılacağına inanıyorum. Ve merak duyanlar için tavsiye ediyorum. Bir de söylemeden geçemeyeceğim Emre Can da kendi web sitesinde daha çok beynin tıbbı fizyolojisini detaylı şekilde inceleyeceği bir seri başlatmış linkini bırakıyorum merak edip okumak isteyenler için: https://emrecanuludag.com/2020/09/02/teknik-norobilim-serisi-1-giris-tarihce-ve-tanimlar/ […]