Genler, genler…
Eninde sonunda hikaye daha netleşti: Eğer bilim insanları bir gün Alzheimer Hastalığına çare bulacaklarsa, immün sisteme de bakmaları gerekmekteydi.
Geçen onlarca yıllarda, araştırmacılar immün sisteme ait; Alzheimer Hastalığının patolojisine katkıda bulunabilecek bazı genler keşfetti.
Baş şüphelilerden olan mikroglia denilen immün (savunma) sistem hücrelerini kontrol eden genler, şu anda Alzheimer Hastalığı için geliştirilen yeni ilaçlar için ana odak noktası haline gelmiş durumda.
Mikroglialar beyni istilacılardan ve yaralanmalardan koruyan amip benzeri hücrelere denir. Ölü dokuları ve yaralı beyin hücrelerini temizlemeye yardım eder, istilacı mikropları silip süpürürler. Onlar olmasaydı, başımız gerçekten büyük bir belaya girerdi!
Normal bir beyinde beta-amiloid denen protein, mikroglialar tarafından lenf sistemi aracılığıyla “moleküler çöp” olarak fişlenir ve temizlenir.
Bazense bu proteinler atılmaz ve beyin dokularımızda birikmeye başlar. Bazı gen mutasyonları bu zehirleyici birikimde suçlu olarak görülürler. Bu yazımızda değineceğimiz şüphelilerimizse travmatik beyin yaralanmaları ve belki de azalmış mikroglial fonksiyondur.
Alzheimer’la ilgili herkesin kabul ettiği bir gerçek, çok ama çok fazla sayıda amiloidin beyin hücreleri arasında ve beyni besleyen beyin damarları arasında biriktiğidir.
Amiloid, nöron ağlarını tıkamaya başladığı zaman “tau” adı verilen başka bir proteinin, nöronlar içinde intraselüler(hücre içi) birikime sebep olur. Taunun gözükmesiyle mikroglialar ve diğer immün mekanizmalar aşırı yüklenmeye başlar. Bu aşırı yüklenme, uzmanlarca beynin canlılığını bozduğu söylenen inflamatuvar yanıtla sonuçlanır.
Genler!
Bu güne kadar immün ve mikroglial fonksiyonlarla alakalı düzinelerce gen Alzheimer ile ilişkilendirildi.
Bunlardan ilki olan CD33, 2008 yılında tanımlandı.
“Sonuçları gördüğümüzde, çıldırmışçasına komşu ofisteki iş arkadaşıma koştum ve bunu görmelisin dedim” diye anlattı Harvard nörobilimcisi Rudolp Tanzi.
Tanzi, Rudy’nin de belirttiği gibi CD33 araştırmasına öncülük etti. Bu keşif Time dergisi tarafından 2008’in sağlık alanındaki en iyi buluşu olarak onore edildi.
Tanzi nükteli bir şekilde ekledi: “Gülüyorduk, çünkü onların bilmediği şey bizim bu genlerin yaptığı şey hakkında hiçbir fikrimizin olmadığıydı”.
Fakat zamanla, Tanzi ve grubu CD33’ün, mikroglial açma kapama tuşu görevi gördüğünü ortaya çıkardı. Bu hücrelerin açılması yani aktivasyonu, inflamatuvar sürecin bir parçasıydı.
“İşler genetiğe geldiği zaman her şeyi yoluna koymuş gibiydik.” diye ekledi.
Mikroglialar normalde mikroplarla alakalı moleküler paternleri ve selüler hasarı algılayabilir ve bunu istenmeyen şeyler olarak diğer sistemlere bildirebilir. Bu paternler, mikrogliaların harekete geçmesi, yani yabancı patojenleri ve ölü dokuyu yutarak yok etmesi, için bir işarettir.
Tanzi, modern insan immün sisteminin yüzbinlerce yıl önce evrimleştiğine değindi. İnsan ömrü o zamanlar, bu gün olduğundan çok daha kısaydı ve insanların çoğunluğu demans veya yaşla birlikte gelen hasarlı beyin hücreleri geliştirebilecek kadar uzun yaşamıyordu. Bizim immün sistemimiz, hasarlı beyin dokusunu mikropmuş gibi görür. Bu yüzden mikroglialar, bu dokulara karşı agresif bir şekilde yanıt başlatır ve enfeksiyon zannettiği şeyin yayılmasını engellemek için bölgeyi temizlemeye çalışır.
“Mikroglialar yanılır ve “Beynin bu infekte bölgesini yok etmemiz gerekir, enfeksiyon olmasa bile!” derler.” diye anlatıyor Tanzi. “İşte bu nöroinflamasyona sebep olan şeydir. CD33 de bu yanıtın açma tuşu görevi görmektedir. Mikroglialar işte bu durumlarda yalnızca temizlikçi değil aynı zamanda azılı bir katil haline gelirler.
Aşırı Aktif Mikroglialar için Fren Mekanizması
Eğer CD33 yin ise, TREM2 denen gen de yangdır.
CD33’ten birkaç yıl sonra keşfedilen TREM2, mikroglial aktivasyonu dizginler ve mikrogliaları birer katil olmaktan, temizlikçi görevine geri dönmesi için teşvik eder.
TREM2 üzerine çalışan Washington Üniversitesinden Nörolog David Holtzman; nerede amiloid, tau veya ölü beyin hücreleri görürseniz orada temizlikçilik için hevesli mikroglialar bulabileceğinizi belirtiyor.
“Sanırım en başta bir çok insan bu hücrelerin Alzheimer’ın patalojisine yanıt veren hücreler olduğunu ve hastalığın sebebi olmasının gerekmediğini düşünmüştür.” diye ekler.
CD33’ün ardından TREM2’nin keşfi paradigmada bir değişim yaratmıştı. Çünkü bu genler, beyinde yalnızca mikrogliada bulunan proteinler üretiyordu.
“(Alandaki) Bir çoğumuz birdenbire “Hey baksana, şimdi elimizde yalnızca mikroglialarda üretilen bir protein/risk faktörü var. O zaman doğal sistemin immün hücreleri bu hastalığın patogenezinde bir şekilde önemli rol alıyor olmalıdır dedik.” diye ekledi. (ç.n. İnsan immün sistemi adaptif ve innat olarak ikiye ayrılır. Adaptif immün sistemi, yaşamımız boyunca karşılaşarak geliştiğimiz bağışıklılıkken; innat sistem, doğuştan sahip olduğumuz immün sistemdir.)
Holtzman gelişmekte olan demansta (unutkanlıkla ve beyin aktivitesinde azalmayla giden hastalık), mikroglial aktivasyonu iki ucu keskin bıçak olarak tanımlıyor. En başlarda mikroglia, istenmeyen amiloidleri beyin sağlığını sağlayabilmek aracılığıyla temizliyor. Ancak amiloid ve tau proteinleri hasar yaratacak kadar birikince, mikroglia aracılı nöroinflamasyon yarardan çok zarar vermeye başlıyor. Nöronlar topluca ölüyor ve demans yavaş yavaş gün yüzüne çıkıyor.
Tüm Araştırmacılar İkna Olmuş Değil
Quebec’te bulunan Leval Üniversitesi Tıp Fakültesi, Moleküler Tıp departmanında profesör olarak çalışan Serge Revist, kendi araştırmalarına göre, hasarlı immünitenin Alzheimer Hastalığında rolü olduğuna inansa da bunun ana sebep olduğunu düşünmüyor: “Bence asıl hasara neden olan şey immün hücreler değil, amiloidin kendisi. Laboratuvarımızda yaptığımız fare çalışmalarında immün hücrelerin doğrudan nöronları öldüren şey olduğuna dair bir kanıt bulamadık.”
Alzheimer’a sebep olan biyolojik yolak biraz karmaşık.
Amiloidin temizlenmesinde görev alan ve amiloidin birikimine sebep olan genetik varyasyonlar hastalığın major sebeplerinden olsa da hayatın ilk yıllarında geçirilen enfeksiyonun da, en azından birkaç vakada, hastalığı patogenezinde etkili olduğu tartışılmaktadır. Bu enfeksiyon teorisi Tanzi’nin eski merhum meslektaşı Robert Moir tarafından ortaya atılmıştır. Tanzi’nin araştırma grubu amiloidin kendisinin antimikrobial olduğu ve bizi patojenlerden korumak için evrimleştiği ve yalnızca aşırı aktive olunca problemlere yol açtığı konusunda anlaşmış gözükmektedir.
Aynı şey beyinde hasara yol açan, aşırı hırslı mikroglialar için de geçerlidir.
Teoride CD33’ün aktivitesi azaltılabilir veya TREM2’nin aktivitesi arttırılabilirse, doktorlar bir gün Alzheimer’ın ilerlemesini yavaşlatabilir hatta durdurabilir. Bir çok başarısız ilacın yaptığı gibi amiloidin kendisinin peşinden koşmaktansa, amiloide karşı gelişen immün cevabı baskılayan ilaçlar geliştirmeye çalışmak, Alzheimer tedavisinde anahtar bir rol alacağı öngörülmektedir.
“Şu anda bir çok bilim insanı ve şirket, TREM2 ve CD33 gibi genleri, amiloid oluşumunu ve dolayısıyla amiloid birikiminin baskılamak için nasıl etkileyeceğini araştırmaktadır. Nerede Alzheimer’a sebep olan bir biyolojik olay varsa oraya immün sistemin karıştığını söylemek mümkündür.” diyor Holtzman.
Şu anda gözüken odur ki, demansın en çok görülen formunda iyi niyetli ama çıldırmış immün hücreler rol almaktadır.
Son olarak Tanzi şunu diyor: “Bence bunu alanında iyi herhangi bir araştırmacıdan duyabilirsiniz: mikroglial aktivasyon olmadan, Alzheimer Hastalığına yakalanmanız mümkün değildir.”
Çok hoşuma gittiği için çevirdiğim bu yazımı okuduğunuz için teşekkür ederim. Eğer orijinal dildeki kaynağına bakmak isterseniz bu linke tıklayabilirsiniz.
